Una revisión viva de la eficacia y seguridad de las vacunas COVID-19

Es fundamental mantener una evaluación continua de la eficacia de las vacunas que previenen la COVID-19. Esta revisión de la evidencia concluyó que la mayoría de las vacunas autorizadas por la Organización Mundial de la Salud reducen, o probablemente reducen, la cantidad de personas que contraen COVID‐19 y que desarrollan la enfermedad COVID‐19 grave.

Por otra parte, la evidencia señala que para la mayoría de las vacunas contra COVID-19, la incidencia de episodios adversos graves es poco o nada diferente en comparación con el placebo. Por el contrario, y como es de esperar, la mayoría de las vacunas contra COVID-19 probablemente aumentan los casos de fiebre o dolor de cabeza, que suelen ser leves y de corta duración, en comparación con el placebo.

La inédita variedad de vacunas contra COVID-19

Nunca en la historia había ocurrido que para la prevención de una enfermedad exista una variedad de vacunas disponibles. Contra COVID-19 son al menos 15 las vacunas autorizadas o en la lista de uso en emergencias de la OMS y están registrados más de 300 ensayos clínicos aleatorizados para evaluar la eficacia de distintas formulaciones ^[1].

El financiamiento para el desarrollo de vacunas contra COVID‐19 fue priorizado, lo que permitió acelerar la investigación y manufactura de estos productos en todo el mundo. Las vacunas disponibles se categorizan entre vivas (atenuadas) o muertas (inactivadas), cuando contienen una forma atenuada del patógeno o una versión inactivada del mismo. Las vacunas atenuadas son capaces de inducir una fuerte respuesta celular y humoral, mientras que las vacunas inactivadas inducen principalmente la inmunidad humoral.

Entre las vacunas contra COVID-19 disponibles también se encuentran las basadas en proteínas (subunidades proteicas o partículas similares a virus), en vectores virales y en ácidos nucleicos (ADN y ARN).

En esta revisión, que tuvo por objetivo determinar la eficacia de cada formulación para reducir la infección por SARS‐CoV‐2, la enfermedad por COVID‐19 con síntomas, la COVID‐19 grave y el número total de muertes, se incluyeron 12 vacunas inactivadas:

Virus inactivado

• CoronaVac
• WIBP‐CorV
• BBIBP‐CorV
• BBV152

Subunidad proteica

• NVX‐CoV2373
• FINLAY‐FR‐2

Vector viral no replicante

• ChAdOx1
• Ad26.COV2.S
• Gam‐COVID‐Vac

Basada en ARN

• BNT162b2
• mRNA‐1273
• CVnCoV

La mayoría de las vacunas reducen la incidencia de COVID-19

El objetivo de esta investigación fue evaluar la eficacia y seguridad de las vacunas que previenen la COVID-19, tanto como esquema primario de inmunización como dosis de refuerzo ^[1]. Así también, conocer los episodios adversos graves que pudieran requerir hospitalización, poner en peligro la vida o ambas cosas, los episodios de reactogenia sistémica (fiebre, dolor de cabeza, dolores corporales, cansancio) y cualquier episodio adverso no grave.

Para la búsqueda de estudios fueron consultados el Cochrane COVID‐19 Study Register, la WHO International Clinical Trials Registry Platform, Retraction Watch, los sitios web de agencias regulatorias y la plataforma L·OVE de COVID-19 de Fundación Epistemonikos. Solo se seleccionaron ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) debido a que corresponden a un diseño de estudio que proporciona las evidencias más sólidas dado que evalúan las intervenciones en condiciones ideales entre participantes asignados al azar a uno de dos o más grupos.

Si bien se estima que las vacunas para prevenir la COVID-19 evitaron cerca de 20 millones de muertes en su primer año de disponibilidad ^[2], en esta revisión no fue posible determinar si existe una diferencia real con respecto al placebo en cuanto a la mortalidad por todas las causas. En los ensayos analizados, el número de muertes fue escaso, por lo que la certeza de la evidencia es baja o muy baja. La excepción fue la vacuna Janssen (AD26.COV2.S), para la cual es posible afirmar que probablemente reduce el riesgo de mortalidad por todas las causas.

¿Cuál es la certeza de la evidencia revisada?

Cuando se habla de intervenciones de salud, como las vacunas para prevenir enfermedades, la certeza de la evidencia es la confianza en que el valor del efecto verdadero se encuentra dentro de un rango o en relación a un umbral. El enfoque GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), empleado en esta revisión, evalúa la evidencia considerando principalmente el riesgo de sesgo, la inconsistencia, la imprecisión, el sesgo de publicación y si es que la evidencia es indirecta.

Así, el sistema de grados de evidencia del GRADE Working Group establece 4 niveles: certeza alta, certeza moderada, certeza baja y certeza muy baja.

Con el objetivo de analizar la certeza de la evidencia relativa a la eficacia de 12 vacunas contra COVID-19, se incluyeron 41 ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) en que se comparó la vacunación contra COVID-19 (con dosis de refuerzo homóloga o heteróloga) con respecto a placebo, ninguna vacuna, otra vacuna o esquema de inmunización. Cuando se realizó la búsqueda, se identificaron 343 ECAs registrados sin resultados disponibles.

De los 41 ECAs analizados, ninguno incluyó mujeres embarazadas y solo 3 incluyeron personas inmunocomprometidas. En 36 ECAs los participantes eran mayores de 18 años, en 1 ECA el límite inferior de edad era 12 años, mientras que en 2 ECAs la edad de los participantes se encontraba en el rango entre 12 y 17 años, y en otros 2 ECAs en el rango entre 3 a 17 años. Solo en 29 de los 41 ECAs se entregaron resultados sobre personas mayores de 60 años.

La menor cantidad de participantes en los ECAs fue de 60, mientras que el ECA más grande reclutó a 44.325 personas. De los 41 ECAs revisados, 32 eran multicéntricos y 5 eran multinacionales. El tiempo de seguimiento fue variable: 2 meses o menos (16 ECAs), dos a seis meses (20 ECAs) y seis a doce meses (5 ECAs). Por último, vale la pena mencionar que en ningún ensayo se evaluó la eficacia de las vacunas contra las variantes de SARS-CoV-2 de interés.

Para el desenlace de mortalidad por todas las causas, la evidencia para casi todas las vacunas aprobadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) era insuficiente, y la existente era de baja o muy baja certeza. La única excepción fue la vacuna Janssen (AD26.COV2.S), que con una alta certeza de la evidencia y una razón de riesgo de 0,25 (IC 95%, 0,09-0,67) de 1 ECA con 43.783 participantes, probablemente reduce el riesgo de muerte.

En relación a los eventos adversos serios, la evidencia demuestra que la diferencia con respecto a placebo de las vacunas mRNA‐1273 (ModernaTx), ChAdOx1 (Oxford‐AstraZeneca)/SII‐ChAdOx1 (Serum Institute of India), Ad26.COV2.S y BBV152 (Bharat Biotech) es probablemente pequeña o nula, con una razón de riesgo de 0,92 (IC 95%, 0,78-1,08) de 2 ECAs con 34.072 participantes, 0,88 (IC 95%, 0,72-1,07) de 7 ECAs con 58.182 participantes, 0,92 (IC 95%, 0,69-1,22) 1 ECA con 43.783 participantes y 0,65 (IC 95%, 0,43-0,97) de 1 ECA con 25.928 participantes, respectivamente.

Por el contrario, la evidencia para efectos adversos serios es incierta para BNT162b2 (BioNtech/Fosun Pharma/Pfizer), CoronaVac (Sinovac), BBIBP‐CorV (Sinopharm‐Beijing) y NVX‐CoV2373 (Novavax) con razones de riesgo de 1,30 (IC 95%, 0,55-3,07) de 2 ECAs con 46.107 participantes, 0,97 (IC 95%, 0,62-1,51) de 4 ECAs con 23.139 participantes, 0,76 (IC 95%, 0,54-1,06) de 1 ECA con 26.924 participantes, 0,92 (IC 95%, 0,74-1,14) de 4 ECAs con 38.802 participantes, respectivamente.

Para los desenlaces de COVID-19 confirmado con síntomas y la enfermedad COVID-19 grave (severo o crítico), la certeza de la evidencia fue variable entre alta y moderada.

¿Qué significa que sea una revisión viva?

El estudio liderado por Carolina Graña de Cochrane Francia y el Centre of Research in Epidemiology and Statistics (CRESS), INSERM, Université de Paris, es una revisión sistemática viva, lo que significa que se mantiene actualizada en base a la misma estrategia de búsqueda automatizada. En particular, esta es una subrevisión de COVID-NMA, una revisión sistemática viva de todos los ensayos que evalúan intervenciones de tratamiento y prevención para COVID-19 ^[4]. Las actualizaciones bisemanales de este estudio se encuentran disponibles en la plataforma COVID-NMA.

Es interesante que otras revisiones sistemáticas vivas acerca de las vacunas contra COVID-19 ^[5,6,7] son mayormente consistentes con las conclusiones de esta investigación. Es más, se espera la publicación de más de una docena de revisiones sistemáticas que evalúan la seguridad o eficacia de las vacunas que previenen la COVID-19, puesto que sus protocolos están registrados en PROSPERO listados como “en desarrollo”.

Referencias

1. Graña C, Ghosn L, Evrenoglou T, Jarde A, Minozzi S, Bergman H, Buckley BS, Probyn K, Villanueva G, Henschke N, Bonnet H, Assi R, Menon S, Marti M, Devane D, Mallon P, Lelievre J-D, Askie LM, Kredo T, Ferrand G, Davidson M, Riveros C, Tovey D, Meerpohl JJ, Grasselli G, Rada G, Hróbjartsson A, Ravaud P, Chaimani A, Boutron I. Efficacy and safety of COVID‐19 vaccines. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022, Issue 12. Art. No.: CD015477. DOI: 10.1002/14651858.CD015477
2. Watson OJ, Barnsley G, Toor J, Hogan AB, Winskill P, Ghani AC. Global impact of the first year of COVID-19 vaccination: a mathematical modelling study. Lancet Infect Dis. 2022;22(9): 1293-1302. doi: 10.1016/S1473-3099(22)00320-6.
3. Kirmayr M, Quilodrán C, Valente B, Loezar C, Garegnani L, Franco JVA. The GRADE approach, Part 1: how to assess the certainty of the evidence. Medwave 2021;21(2):e8109. doi: 10.5867/medwave.2021.02.8109.
4. Boutron I, Chaimani A, Meerpohl JJ, Hróbjartsson A, Devane D, Rada G, et al. The COVID-NMA Project: building an evidence ecosystem for the COVID-19 pandemic. Annals of Internal Medicine 2020; 173(12): 1015-7.
5. Castagneto Gissey L, Panunzi S, Maltese S, Russo MF, Angelini G, De Gaetano A, et al. Living systematic meta-analysis of COVID-19 vaccines and dose allocation strategies. [Preprint]. DOI: 10.2139/ssrn.3827806
6. Harder T, Koch J, Vygen-Bonnet S, Kulper-Schiek W, Pilic A, Reda S, et al. Efficacy and effectiveness of COVID-19 vaccines against SARS-CoV-2 infection: interim results of a living systematic review, 1 January to 14 May 2021. Eurosurveillance 2021;26(28):2100563.
7. Korang SK, von Rohden E, Veroniki AA, Ong G, Ngalamika O, Siddiqui F, et al. Vaccines to prevent COVID-19: a living systematic review with trial sequential analysis and network meta-analysis of randomized clinical trials. PLOS One 2022;17(1):e0260733.