La frase “ausencia de evidencia no es evidencia de ausencia” no es un palíndromo. Es un concepto básico de la medicina basada en evidencias 1. En el desarrollo de la pandemia por coronavirus SARS-CoV-2, cuya enfermedad se denominó COVID-19, el uso de la hidroxicloroquina y de la cloroquina ha ilustrado este concepto.
Para demostrar que un tratamiento sirve necesitamos evidencia, pruebas. Pruebas de un efecto benéfico para el paciente en los desenlaces clínicos más importantes, que modifique la historia natural de la enfermedad y que lo haga más allá del del efecto placebo, y que esos beneficios sean más probables que los daños o efectos secundarios posibles. En los pacientes con SARS-CoV-2 esperaríamos que un tratamiento disminuya la mortalidad, la necesidad de soporte respiratorio, los días de hospitalización, la necesidad de hospitalización y los días para la negativización de la carga viral 2. La falta de estudios de investigación, o la existencia de estudios con deficiencias metodológicas o con una muestra con pocos pacientes, nos invita a decir la peligrosa frase ‘no hay evidencia’ 3. Esa ausencia de evidencia no significa que dicho tratamiento no funcione. Simplemente no tenemos certeza para afirmar si es eficaz o no, lo cual el sistema GRADE expresa como una baja o muy baja calidad de la evidencia 4. Cuando existe evidencia de ausencia significa que ya tenemos pruebas de que no hay un efecto del tratamiento.
La hidroxicloroquina (HCQ) y la cloroquina se han utilizado por años para el tratamiento del paludismo y, por tener un efecto inmunomodulador, también de enfermedades como lupus eritematoso sistémico (LES) y artritis reumatoide (AR). En el caso del coronavirus SARS-CoV-2, existe evidencia in vitro de que estos medicamentos podrían inhibir la entrada y la endocitosis del virus 5–7. Esta evidencia indirecta fue la base para el inicio de su uso en China. Citando la actividad in vitro y estudios clínicos preliminares que no se habían publicado, un panel de expertos recomendó la inclusión de la HCQ y de la cloroquina en la guía clínica para el manejo de pacientes con COVID-19 en China en febrero del 2020 6.
A pesar de una “ausencia de evidencia” clínica, el contexto de una enfermedad infecciosa con un número de pacientes suficiente como para colapsar un sistema sanitario y con una alta mortalidad en algunos grupos etarios, justificó el uso compasivo de estos medicamentos aún no probados 8.
El 6 de marzo se publica en una revista de China un primer ensayo clínico de 30 pacientes que se aleatorizaron a HCQ o a un grupo control 9. En él no se encontraron diferencias entre los grupos en la negativización del virus, ni en la duración de estancia hospitalaria o complicaciones, y los 30 pacientes sobrevivieron. Este ensayo clínico no recibió gran publicidad y, aunque la hubiera tenido, la conclusión era la misma, al ser un estudio pequeño seguimos con poca certeza del efecto de la HCQ. Seguimos ante una ausencia de evidencia.
El 20 de marzo aparece un estudio francés que aumentó el optimismo hacia estos medicamentos 10. Se trató de un estudio no aleatorizado y no cegado de 36 pacientes, donde compararon a 20 pacientes que recibieron HCQ en un centro hospitalario, con 16 pacientes de otro centro que no la recibieron. En el grupo de la HCQ, seis pacientes también recibieron azitromicina según el criterio clínico del médico. En este estudio se observó una disminución en la carga viral a los 6 días en el grupo de la HCQ. Los autores concluyeron que el tratamiento con HCQ era eficaz, y con los hallazgos de sólo seis pacientes que recibieron azitromicina concluyeron que era aún más eficaz la combinación de HCQ con dicho macrólido. Este estudio tuvo graves deficiencias metodológicas e incluso no reportó lo que originalmente se había planeado en el protocolo registrado 11.
El 30 de marzo se publica en una plataforma preprint, sin revisión por pares, un segundo ensayo clínico 12. En él se asignaron 62 pacientes al azar a cloroquina o a control. Este estudio no reportó mortalidad. Los autores reportaron que 4 pacientes del grupo control progresaron a enfermedad severa, sin ser esto estadísticamente significativo, y que los tratados con cloroquina tuvieron menos días de fiebre. Sin embargo, esos objetivos no corresponden a los del protocolo registrado originalmente 13. En el protocolo el objetivo principal era medir el tiempo para la negativización de la prueba viral. Incluyendo los hallazgos de este segundo ensayo clínico, la Fundación Epistemonikos publicó un reporte preliminar de su revisión sistemática y concluye que “No es posible establecer con claridad si el uso de antimaláricos en el tratamiento de la neumonía por COVID-19 tiene algún efecto sobre los desenlaces más relevantes para la toma de decisión (por ejemplo, mortalidad o requerimiento de, ventilación mecánica)), debido a que la certeza en la evidencia existente ha sido evaluada como muy baja”. 14 Seguimos con ausencia de evidencia.
Hacia mediados de abril, momento en que los casos de SARS-CoV-2 iban en aumento en América, algunos protocolos o guías recomendaban la HCQ como una alternativa de tratamiento para los pacientes hospitalizados por COVID-19, incluyendo en adultos y en niños 15–17. Otras guías sugerían su uso sólo en el contexto de ensayos clínicos 18. Pero los estudios publicados en los días siguientes siembran la duda sobre la eficacia.
El 21 de abril del 2020, aparece un estudio retrospectivo, igualmente en una plataforma sin revisión por pares, en el que se analizaron las hospitalizaciones por SARS-CoV-2 en todos los centros médicos de Veteranos de EEUU 19. Se buscó la asociación entre el uso de HCQ, o de HCQ más azitromicina, comparado con no usar antimaláricos, y la mortalidad o necesidad de ventilación mecánica. No se encontró asociación con la ventilación mecánica, pero sí con un aumento de mortalidad en los pacientes en los que se usó HCQ. Pero había diferencias demográficas entre esos tres grupos. Además, aún en los resultados “estadísticamente significativos” se observaron intervalos de confianza muy amplios, y al ser un estudio retrospectivo donde no se puede demostrar causalidad. Es posible que pacientes que recibieron antimaláricos pudieron haber estado más graves que los que no desde un inicio.
El 24 de abril se publica un ensayo clínico que se estaba realizando en Brasil y que fue suspendido antes de su término 20. Estaban comparando dos esquemas de dosis de cloroquina en pacientes hospitalizados graves. Se suspendió porque vieron una mayor mortalidad en el grupo de la dosis alta de cloroquina. Ese grupo tenía mayor edad (promedio 54 años, vs 47 años del otro grupo), y 5 pacientes con condición cardiaca previa, lo que puede considerarse un factor de confusión para determinar un desenlace. Aún así, el aumento de mortalidad fue tal que decidieron suspenderlo. El efecto fue más notorio en quienes recibieron también azitromicina y oseltamivir. Otro punto interesante es que, si bien no pudieron establecer eficacia, cuando compararon la letalidad global de ese estudio (27.2%, IC95% 17.9% a 38.2%) con otros publicados, se dieron cuenta que el intervalo de confianza se empalmaba con el de otros dos estudios con pacientes similares en los que no se usó cloroquina (IC95% 14.5%-19.2%), lo cual sugeriría que la dosis baja tampoco estaba teniendo un beneficio importante. Pero de nuevo, no podemos sacar conclusiones definitivas porque se detuvo el estudio antes de tiempo.
El mismo día, se publica un estudio observacional de 1376 pacientes en el que no se demuestra beneficio de la HCQ para disminuir intubaciones o muertes en pacientes hospitalizados por COVID-19, ajustando variables con análisis multivariados y análisis de sensibilidad. Tampoco hubo beneficio de la azitromicina. 21 El 11 de mayo, una cohorte retrospectiva concluye de forma similar, que la HCQ, con o sin azitromicina, no se asocia a disminución en la mortalidad. 22
Finalmente el 14 de mayo se publican dos estudios a la par, un ensayo clínico aleatorio multicéntrico y uno observacional, cuyos hallazgos no apoyan el uso de la HCQ 23,24. En el primero se aleatorizaron 150 pacientes con COVID-19 leve o moderado a recibir HCQ o cuidados de rutina. No se encontraron diferencias en la negativización del virus entre los grupos. Un paciente del grupo de la HCQ tuvo progresión a enfermedad grave. En ninguno de los dos grupos hubo muertes. En el segundo se analizó la información de 181 pacientes con neumonía e hipoxemia por COVID-19 comparando el uso de la HCQ en la práctica real de los cuatro hospitales participantes con el no usarla. Esto simulaba un ensayo clínico pragmático. Después de ajustar posibles variables confusoras no hubo diferencias en la supervivencia de los pacientes, ni en la necesidad de terapia intensiva. Y como efectos secundarios, se tuvo que suspender la HCQ en el 10% de los que la recibieron por alteraciones en el electrocardiograma.
El entusiasmo inicial sobre la eficacia de estos medicamentos, que fue magnificado por la prensa y las redes sociales y pudo haber ocasionado desabasto para pacientes con enfermedades reumatológicas o para programas antipaludismo, o pudo haber limitado el presupuesto para intervenciones de salud pública eficaces, no estuvo fundamentado en evidencia. Al 19 de mayo del 2020 se pueden identificar más de 200 ensayos aleatorios evaluando la HCQ en el registro de estudios COVID-19 de la Colaboración Cochrane (covid-19.cochrane.org). Aún es posible que en ellos se identifique algún subgrupo de pacientes, o algún momento en el tiempo o en la severidad de la enfermedad, en el que pudiera servir. O tal vez pueda tener algún efecto como profilaxis. Pero al momento, la balanza parece inclinarse de la ausencia de evidencia hacia la evidencia de ausencia para el uso de la HCQ o de la cloroquina para pacientes con COVID-19.
Figura. Línea de tiempo de las publicaciones evaluando el efecto de la hidroxicloroquina o la cloroquina en pacientes con COVID-19.
