REVISIÓN SISTEMÁTICA – REPORTE PRELIMINAR – Lopinavir/ritonavir para el tratamiento de COVID-19
Lopinavir/ritonavir es una combinación fija de antivirales ampliamente utilizada para tratar la infección por VIH. En el marco de la pandemia por COVID-19 en 2019/2020, se ha sugerido que puede constituir un tratamiento para esta enfermedad.
Mensajes clave:
- Lopinavir/ritonavir podría disminuir levemente la mortalidad en pacientes con riesgo bajo o moderado (certeza de la evidencia baja) y en pacientes con riesgo alto podría disminuir la mortalidad (certeza de la evidencia baja)
- El efecto sobre algunos desenlaces es difícil de interpretar, y es factible que solo se deba a las limitaciones de la evidencia disponible. Por ejemplo, los estudios muestran que podría disminuir el riesgo de desarrollar insuficiencia respiratoria o síndrome de dificultad respiratoria aguda, llevar a una leve mejoría clínica a los 14 días, y no hacer ninguna diferencia en la duración de la hospitalización (certeza de la evidencia baja)
- Lopinavir/ritonavir podría no asociarse a un aumento sustancial en el riesgo de efectos adversos graves (certeza de la evidencia baja) aunque puede producir efectos adversos no graves (certeza de la evidencia moderada)
- No es posible establecer con claridad si aumenta el riesgo de desarrollar síndrome de requerir asistencia respiratoria mecánica u oxigenación por membrana extracorpórea, debido a que la certeza de la evidencia existente ha sido evaluada como muy baja.
Tabla Summary of Findings interactiva:
https://isof.epistemonikos.org/#/finding/5e73d25be3089d04c181f5f6
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Apéndice 1. Referencia a los estudios incluidos
- Cao, Bin, Wang, Yeming, Wen, Danning, Liu, Wen, Wang, Jingli, Fan, Guohui, Ruan, Lianguo, Song, Bin, Cai, Yanping, Wei, Ming, Li, Xingwang, Xia, Jiaan et al.. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. New England Journal of Medicine; 2020-03-18.
- Diamond Princess COVID-19 Cases. https://www.niid.go.jp/niid/en/2019-ncov-e/9417-covid-dp-fe-02.html
- Coronavirus disease 2019 (COVID-19). Situation Report – 57. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200317-sitrep-57-covid-19.pdf?sfvrsn=a26922f2_4
Apéndice 2. Estrategia de búsqueda
Estrategia en Epistemonikos:
((coronavir* OR coronovirus* OR “corona virus” OR “virus corona” OR “corono virus” OR “virus corono” OR hcov* OR “covid-19” OR covid19* OR “covid 19” OR “2019-nCoV” OR cv19* OR “cv-19” OR “cv 19” OR “n-cov” OR ncov* OR “sars-cov-2” OR (wuhan* AND (virus OR viruses OR viral) OR coronav*) OR (covid* AND (virus OR viruses OR viral)) OR “sars-cov” OR “sars cov” OR “sars-coronavirus” OR “severe acute respiratory syndrome” OR “mers-cov” OR “mers cov” OR “middle east respiratory syndrome” OR “middle-east respiratory syndrome”)) AND ((lopinavir* OR “ABT-378” OR “ABT 378” OR ABT378)) AND ((ritonavir* OR Norvir)).
Modificaciones menores se realizaron a la estrategia de epistemonikos para adaptarla a las otras bases de datos.
Apéndice 3. Forest plots
Apéndice 4. Archivos descargables
Apéndice 5. Tabla Summary of Findings (GRADE), versión estática
Lopinavir/ritonavir para el tratamiento de covid-19 | ||||||
Pacientes | Infección por COVID-19 | |||||
Intervención | Adición de lopinavir/ ritonavir al tratamiento estándar (según lo definido por los estudios) | |||||
Comparación | Placebo o no tratamiento (adicionado al tratamiento estándar según lo definido por los estudios). | |||||
Desenlaces |
Efecto relativo (95% IC) — Pacientes / estudios |
Efecto absoluto* | Certeza de la evidencia (GRADE) | Mensajes clave | ||
SIN lopinavir/ ritonavir |
CON lopinavir/ ritonavir |
Diferencia (IC 95%) |
||||
Mortalidad** |
RR 0,77 (0,45 a 1,30) — 199 pacientes/ 1 ensayo aleatorizado [1] |
Pacientes de riesgo bajo*** |
⨁⨁○○1,2 BAJA |
Adicionar lopinavir/ritonavir al tratamiento estándar podría disminuir levemente la mortalidad (certeza de la evidencia baja) Adicionar lopinavir/ritonavir al tratamiento estándar podría disminuir levemente la mortalidad (certeza de la evidencia baja) Adicionar lopinavir/ritonavir al tratamiento estándar podría disminuir la mortalidad (certeza de la evidencia baja) |
||
20 por 1000 |
15 por 1000 |
5 menos por 1000 (11 menos a 6 más) |
||||
Pacientes de riesgo moderado**** | ||||||
41 por 1000 |
32 por 1000 |
9 menos por 1000 (23 menos a 12 más) |
||||
Pacientes de riesgo alto***** | ||||||
250 por 1000 |
193 por 1000 |
57 menos por 1000 (138 menos a 75 más) |
||||
Insuficiencia respiratoria o síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA)** | RR 0,56 (0,32 a 0,99)— 197 pacientes/ 1 ensayo aleatorizado [1] |
273 por 1000 |
153 por 1000 |
120 menos por 1000 (185 a 3 menos) |
⨁⨁○○1,2 BAJA |
Adicionar lopinavir/ritonavir al tratamiento estándar podría disminuir el riesgo de desarrollo insuficiencia respiratoria o SDRA (certeza de la evidencia baja) |
Requerimiento de asistencia respiratoria mecánica (ARM) u oxigenación por membrana extracorpórea (OMEC) al día 7. |
RR 1,48 (0,43 a 5,09) — 199 pacientes/ 1 ensayo aleatorizado [1] |
43 por 1000 |
64 por 1000 |
21 más por 1000 (25 menos a 176 más) |
⨁○○○1,2MUY BAJA | No es posible establecer con claridad si adicionar lopinavir/ritonavir al tratamiento estándar aumenta el riesgo de requerir ARM u OMEC, debido a que la certeza de la evidencia existente ha sido evaluada como muy baja. |
Mejoría clínica al día 14 |
HR 1,31 (0,95 a 1,85) — 199 pacientes/ 1 ensayo aleatorizado [1] |
300 por 1000 |
373 por 1000 |
73 más por 1000 (13 menos a 183 más) |
⨁⨁○○1,2 BAJA |
Adicionar lopinavir/ritonavir al tratamiento estándar podría llevar a una leve mejoría clínica al día 14 (certeza de la evidencia baja). |
Duración de la hospitalización** | 199 pacientes/ 1 ensayo aleatorizado [1] | 16 días | 15 días |
DM: 1 día menos (0 a 3 menos) |
⨁⨁○○1,2BAJA | Adicionar lopinavir/ritonavir al tratamiento estándar podría resultar en poca o nula diferencia en la duración de la hospitalización (certeza de la evidencia baja). |
Efectos adversos graves** |
RR 0,62(0,38 a 1,01) — 199 pacientes/ 1 ensayo aleatorizado [1] |
Pacientes de riesgo alto**** |
⨁⨁○○1,2 BAJA |
Adicionar lopinavir/ritonavir al tratamiento estándar podría no asociarse a un aumento sustancial en el riesgo de efectos adversos graves (certeza de la evidencia baja). | ||
323 por 1000 |
200 por 1000 |
123 menos por 1000 (200 menos a 3 más) |
||||
Efectos adversos totales | Pacientes de riesgo bajo** y moderado*** | ⨁⨁⨁○3 MODERADO |
Adicionar lopinavir/ritonavir al tratamiento estándar probablemente produce efectos adversos totales (certeza de la evidencia moderada) | |||
Una revisión sistemática [6] reportó que los efectos adversos más comunes fueron diarrea y náuseas. Los efectos adversos posiblemente relacionados con el tratamiento con lopinavir/ritonavir fueron diarrea, náuseas, astenia, dolor abdominal, vómitos, dolor de cabeza y erupción cutánea. | ||||||
Margen de error: Intervalo de confianza del 95% (IC 95%).RR: Riesgo relativo. HR: Hazard ratio DM: Diferencia de media. GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation. *Los riesgos SIN lopinavir/ ritonavir están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON lopinavir/ ritonavir (y su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error). *** La estimación de población de riesgo bajo se basa en datos de pacientes con infección sintomática por COVID-19 del crucero Diamond Princess [2]. **** La estimación de población de riesgo moderado se basa en la mortalidad informada por la Organización Mundial de la Salud de casos confirmados al 17/03/20 [3]. ***** La estimación de la población de riesgo alto se basa en un ensayo aleatorizado de pacientes con infección grave por COVID-19 [1]. 1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que el ensayo no fue ciego. Además presenta sesgo en la selección de los desenlaces reportados. 2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que cada extremo del intervalo de confianza conlleva a una decisión diferente. En el caso del desenlace “Requerimiento de ARM u OMEC”, se decidió disminuir un nivel de certeza de evidencia adicional, debido a que para este desenlace se observaron muy pocos eventos (n=10), además de presentar una amplitud mayor del intervalo de confianza comparado con el resto de los desenlaces. 3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que ésta proviene de estudios del uso de lopinavir/ritonavir en adultos infectados con VIH. |